浅浅偷听一下大脑和肿瘤的“窃窃私语”。
撰文 | 冬鸢
审校 | 二七
感谢精密的大脑，让我们能感知世界并与之互动。我们大脑中的 860 亿神经元在神经胶质细胞等辅助下编织成复杂网络，交相呼应，演奏着内在的我们与外部世界之间的所有故事。
然而，大脑中的肿瘤就好像是这场演奏中突然闯入的不和谐音符，让这原本绝美的音乐会开始变得不幸。许多脑部肿瘤会扰乱患者大脑功能，使患者出现一些认知障碍，胶质瘤（gliomas）便是其中一类。胶质瘤来源于神经胶质细胞的癌变，大多数胶质瘤患者的认知能力会在他们生命的最后几个月里逐渐下降，比如一些患者会出现失语症（aphasia）或视觉空间记忆障碍。这些认知损伤又会影响患者正常生活，很多人因此同时患上抑郁，这让他们难以平静地告别这个世界。
多年来，科学家一直致力于寻找胶质瘤影响大脑认知背后的机理，以寻求治疗方法。他们提出了许多假设，比如胶质瘤挤压大脑区域、扰乱大脑生理功能、与大脑争夺能量等，而最新的一项研究则提供了一个新的思路：恶性胶质瘤能接入大脑的神经回路，并吞噬神经元的能量不断生长，最终将宿主带向死亡。这篇论文于 3 月 23 日发表在《自然》（Nature）上。
肿瘤也在思考？
起初，研究者发现，在胶质瘤区域中也能检测到类似表示“大脑在思考”的神经信号。研究者给一些胶质瘤患者展示了一些图片或和文字，让患者说出这些图片或文字所对应的单词，并监测患者在这个过程中的脑部神经活动。虽然这些胶质瘤所在的大脑皮层区域，并不负责语言相关的神经活动，但在患者说出单词时，这些区域却出现了表示“任务相关神经活动” （task-relevant neural activity）的神经信号。
这说明，胶质瘤区域内可能存在神经，且当大脑中与语言相关的神经兴奋时，这些胶质瘤区域中的神经也一起兴奋了起来，就好似肿瘤和大脑在共同“思考”一般。研究者认为，这可能是肿瘤改变了大脑的神经回路，使得大脑皮层中语言相关的神经活动与胶质瘤区域中的神经活动连接了起来，即形成了神经的“功能连接”（functional connectivity）。
那么肿瘤是不是真的在帮助大脑思考呢？
可能没有，但就算有，也不多。通常情况下，当患者识别并说出不常使用的单词时，相比于识别常用单词需要更多的神经活动，因此神经信号会有明显的差异。而上述试验中，患者在识别不常用的词汇时，胶质瘤区域虽然出现了神经活动，但神经信号与患者说出常用单词时无明显差异。这说明，胶质瘤的神经活动在大脑解码不常用的单词时，并没有做出额外的贡献。
神经长进了肿瘤区域
虽然上述试验在胶质瘤区域监测到了神经活动的信号，但要证实胶质瘤里面确实存在神经生长活动，还需要更多的证据。
在上述患者切除脑部胶质瘤时，研究者通过脑磁图描记术（MEG，测量脑内神经活动电流在脑外产生的磁场来观察研究脑功能）观察到，这些胶质瘤内部都存在特定的神经“功能连接”十分丰富的区域，这被称为胶质瘤的“高功能连接”（ high functional connectivity, HFC）区域。
研究者发现，在这些 HFC 区域里，几个与神经突触生成相关的基因表达显著增强了。这与之前的一些研究结果一致：一些胶质瘤可以分泌促进神经突触形成的信号因子来改变大脑的神经回路。随后，研究者在这些胶质瘤 HFC 区域的切片里也确实观察到了更多的神经突触生长活动（相较于非 HFC 区域）。
之后的体外实验也证实了这一点。将胶质瘤 HFC 区域的肿瘤组织与小鼠海马神经细胞（hippocampal neurons）在体外共同培养，同样观察到了显著增加的神经突触生成活动。接着，将 HFC 肿瘤组织和体外培养的人类神经组织共同培养一段 48h 后，在神经组织中检测到的神经活动也显著增加。
随后，研究者又将人类患者 HFC 胶质瘤组织直接植入到小鼠大脑中一段时间后，在肿瘤所在小鼠大脑皮层区域出现了很多神经-神经之间和神经-胶质瘤之间的突触连接。这些实验结果均证明，胶质瘤的 HFC 区域能够促进神经突触形成，从而改变大脑的神经通路。
接入神经的肿瘤，生长更快了
胶质瘤让自己接入大脑神经通路的企图到底是什么，难道是想和大脑交流吗？
与其说是通过神经和大脑“交流”，它的表现更像是在“吞噬大脑的思维”。前面我们提到，对于大脑的正常思考活动（患者说出图片或文字对应的单词），胶质瘤区域的神经对思考的贡献微乎其微。不过对胶质瘤来说，接入脑神经后，却获利颇多。
首先，胶质瘤生长速度更快了。研究者将胶质瘤 HFC 区域与小鼠海马神经细胞共同培养，HFC 肿瘤组织一个晚上长大了五倍。而在非 HFC 区域中，在有无小鼠海马神经细胞共同培养的条件下，肿瘤生长速率都一样。除此之外，另一个实验表明，HFC 区域肿瘤的侵袭性也显著高于非 HFC 区域。
总结一下就是，神经让肿瘤生长更快，且更容易侵袭正常区域，这就好像是胶质瘤在利用正常神经的活动来让自己生长一般。在大脑中植入人类胶质瘤 HFC 区域组织的小鼠，存活寿命显著低于植入非 HFC 区域的小鼠。对于人类患者也同样如此：根据研究数据，同等情况下胶质瘤中存在 HFC 区域的人类患者存活寿命显著低于没有 HFC 区域的患者。这说明，接入神经让肿瘤生长更快，也使患者预期寿命更短。
新的治疗思路
尽管胶质瘤能通过大脑神经加速生长这一消息令人沮丧，但从另一个角度想，这项研究也为治疗胶质瘤带来了新的思路。研究者也开始思考能否抑制胶质瘤的这种能力，进而抑制它们的生长。
于是研究者通过基因敲低技术抑制 HFC 肿瘤组织中促进突触形成相关的基因，发现其侵袭性降低至与非 HFC 肿瘤组织同等水平。随后，研究者在神经-胶质瘤的共同培养物中加入了一种药物加巴喷丁（gabapentin），这种药物可以抑制突触生成。在加入加巴喷丁 24h 至 48h 后，在胶质瘤中观测到的神经活动显著降低。而对脑部植入人类胶质瘤 HFC 区域的小鼠使用加巴喷丁后，胶质瘤生长的速度也明显降低了。希望不久之后，利用加巴喷丁的治疗胶质瘤的方法也能用到人类患者身上吧。
当然，相关研究还有很长的路要走。最后，引用《自然》新闻（Nature news）上报道这项研究的一篇文章中的一段话结尾：“两个幽灵，思想和肿瘤，在大脑的黑暗角落里互相窃窃私语。改善脑瘤患者生活的新方法可能就藏在它们的对话里，所以，请尽情偷听。”
参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06036-1#MOESM6
https://www.nature.com/articles/d41586-023-01387-1#ref-CR1
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1564-x
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1563-y
https://europepmc.org/article/MED/35802914
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20878206/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32626582/
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746-7
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