IT之家 11 月 29 日消息，科学家近日公布了一项新的研究，首次解决突变蛋白质如何驱动肿瘤生长的争论。这一发现不仅有助于重新思考癌症的治疗方式，而且可能导致新的和改进的治疗方法。

目前学术界共识是，TP53 基因控制下达制造蛋白质 p53 的指令，而 p53 在修复或破坏受损细胞 DNA 方面起着关键作用。

p53 是一种肿瘤抑制因子，调节细胞分裂并防止细胞增殖过快或不受控制的方式增殖。

在人类癌症中，超过一半都存在 p53 突变。这些突变可能是暴露于紫外线辐射等环境因素触发，也有可能是遗传性的。

在学术界，p53 突变是否会造成功能丧失或获得，存在相互矛盾的观点。

功能丧失意味着该蛋白质不调节阻止肿瘤发展和生长的细胞反应；功能获得是指会导致一种超强的蛋白质，帮助癌细胞存活和增殖。

来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔研究所（WEHI）的研究人员与意大利特伦托大学合作，解决了这场争论，首次发现突变 p53 蛋白的哪些特征对推动癌症生长至关重要。

该研究的共同通讯作者 Gemma Kelly 表示：

人类的所有癌症，大约 50% 都会伴随着 p53 突变。

例如胰腺癌、肺癌和乳腺癌等癌症，通常是因为这些蛋白质的缺陷，我们的发现改变了我们对这些突变的理解，这有助于重新思考如何在开发新的癌症治疗方法时靶向它们。

研究人员使用 CRISPR / Cas9 技术对 12 个不同的突变 TP53 基因进行遗传灭活，这些基因在人类癌细胞系中产生功能获得活性。

研究结果发现，去除突变体 p53 对所测试的癌细胞系的体外存活或增殖没有影响。它也不影响线粒体含量或活性或细胞内活性氧 （ROS） 水平； 细胞代谢增加和细胞内 ROS 水平升高是癌症的标志。

在免疫缺陷小鼠中异种移植人类和小鼠癌细胞系以及患者结肠癌衍生的类器官 - 被认为是研究人类肿瘤生长的金标准模型 - 表明去除突变 p53 不会损害肿瘤生长或转移。此外，恢复 p53 的正常功能，当蛋白质突变时会丢失，从而减少临床前模型中的癌症生长。

凯利表示：

我们的研究提供了第一个证据，表明实际上是功能丧失影响了癌症的生长。我们没有发现功能获得导致癌症生长的证据。

IT之家附上论文查考地址：Zilu Wang; Matteo Burigotto; Sabrina Ghetti; Francois Vaillant; Tao Tan; Bianca D. Capaldo; Michelle Palmieri; Yumiko Hirokawa; Lin Tai; Daniel S. Simpson; Catherine Chang; Allan Shuai. Huang; Elizabeth Lieschke; Sarah T. Diepstraten; Deeksha Kaloni; Chris Riffkin; David C.S. Huang; Connie SN. Li Wai Suen; Alexandra L. Garnham; Peter Gibbs; Jane E. Visvader; Oliver M. Sieber; Marco J. Herold; Luca L. Fava; Gemma L. Kelly; Andreas Strasser,Loss-of-function but not gain-of-function properties of mutant TP53 are critical for the proliferation, survival and metastasis of a broad range of cancer cells,OCTOBER 25 2023,https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0402

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