精子和卵子结合第一瞬间，会发生什么？AlphaFold 竟揭晓了答案。它成功预测出，三种精子蛋白质相互作用的复合物，成为生命孕育的关键所在。
在探索生命未知领域，诺奖级 AI——AlphaFold 再次获胜！这次，它竟揭秘了精子和卵子在分子层面上，「巧遇」的亲密细节。
精子和卵子的结合，意味着一个新生命的开始。但它们之间究竟发生了什么，仍是一个难以破解的分子之谜。
今天，Cell 最新研究表明 —— 三种精子蛋白质相互作用，是精子和卵子结合的关键。来自分子生物研究所 IMP、维也纳医科大学等多家机构研究人员联手，借助 AlphaFold 预测出这三种蛋白质。
它们可以称之为，生殖细胞（即配子）之间的「红娘」。
也就是说，没有这三种蛋白质，从斑马鱼到哺乳动物等广泛的动物中，有性生殖可能会陷入困境。
研究中，作者提出了一个有趣的模型，即在脊椎动物中，一个保守的「精子复合物」（conserved sperm complex）通过不同的卵子因子连接精子和卵子。
他们选择「斑马鱼」作为模型生物，将已知的受精因子与 1,400 个睾丸蛋白进行对比筛选。
通过筛选 AlphaFold 预测出，一个由 Izumo1、Spaca6，以及一个新的相关因子 Tmem81（此前受精研究中未被表征）组成了化合物。
研究人员证明了以上三种因子，在斑马鱼中相互作用，而且人类的同源蛋白在体外也表现出类似的相互作用。
罗马大学托尔维加塔分校生殖生物学家 Enrica Bianchi 说道，「这一发现颠覆了已有的观念 —— 认为仅需卵子和精子上各一种蛋白质就，足以确保受精」。
这已经不是简单的「一把钥匙配一把锁」的旧概念了。情况比我们想象的要复杂得多。
精子卵子神秘的结合
以往，科学家们在哺乳动物精子中，发现了四种蛋白质。这些蛋白质也存在于鱼类精子中，是受精必备要素。
但没人知道，这些蛋白质是否会「组团」进入卵子，以及如何实现的。
而精子和卵子的结合，往往会涉及到存在于油腻细胞膜中的蛋白质。
但这些蛋白质，难以使用标准化方法研究，而且它们之间相互作用通常是微弱、短暂的。
另一方面，从实验中经常受试的动物，比如小鼠中获取足够卵子精子样本，进行大规模的试验也很困难。
早期研究中，生殖生物学家常常会选择海洋的无脊椎动物（如海胆），是因为它们能够在水中释放大量的卵子和精子。
而对于脊椎动物来说，研究它们的受精过程仍是一个棘手的课题。
为了解决样本不足难题，维也纳分子病理学研究所团队，开始将研究焦点转向「斑马鱼」。
这是一种同样将卵子和精子释放到水中的「脊椎动物」。
此外，为了解决实验室处理膜蛋白（membrane proteins）的困难，研究人员巧妙的运用了 AlphaFold 来预测蛋白质之间的相互作用。
不久前，AlphaFold 背后领头人 Demis Hassabis 和 John Jumper 拿下了 2024 年诺贝尔化学奖。
这进一步证明了，AI 蛋白预测工具在生命科学研究中的重要价值。
三位一体，而非二元组合
有了 AlphaFold，研究团队便可以将哺乳动物、鱼类共有的四种精子蛋白质，与斑马鱼睾丸细胞表面发现的约 1400 种蛋白质库进行比较，以寻找潜在的卵子。
对于 AlphaFold 来说，确实是一个不小的挑战。整整运行了 2-3 周，在此期间垄断了维也纳分子病理学研究所的计算资源。
最终，AlphaFold 预测出，三种蛋白质共同形成一个复合物。
其中，两种蛋白质是已知的（Izumo1、Spaca6），而且对生育能力非常重要。
实验证实，若是缺少第三种 Tmem81 蛋白质，雄性斑马鱼是不育的。
同样，它对老鼠的生育能力，也是至关重要。
而且，这三种精子蛋白质，确实在相互作用，如下图所示。
此外，研究团队还发现，在斑马鱼中，三种蛋白质形成了一个特定的结合位点，允许卵子蛋白质与之结合，从而提供了两个生殖细胞相互识别的分子机制。
而且，这三种精子蛋白质在人类孕育中，也作为一个 unit 发挥作用。
论文合著者之一 Andreas Blaha 表示，这就像是一种分子之间的对话，仿佛在说「嘿，精子，你找到了一个卵子」，「嘿，卵子，你找到了一个精子」。
但这个保守精子复合物，在受精过程中做什么？
AlphaFold 对此的预测是，斑马鱼的三聚体（trimer）与卵子因子 Bouncer 相互作用。
研究人员同样证实了 AI 预测的可靠性，还发现了「复合物的形成是 Bouncer 结合所必需的」。
全新卵分子，也能结合三位蛋白质
早期研究中，还在哺乳动物中发现了一种卵分子，能够与以上三种蛋白质中的一种结合。
然而，奇怪的是，哺乳动物的卵分子，不是 Bouncer，而是一种无关的蛋白质，名为 JUNO。
因此，在哺乳动物中，IZUMO1 与 JUNO 相互作用，而 JUNO 在进化上和结构上与 Bouncer 无关。
这意味着，在历史某和地方，动物进化出了不同的卵蛋白质，来与精子蛋白质结合。
对此，研究人员表示奇怪，锁（卵子）都变了，为什么钥匙（精子）依旧保持不变。
这或许是他们下一步探索的方向之一。
揭秘生命机制，AlphaFold 再立大功
约克大学 Wright 指出，这些发现未来可能会为。不孕不育患者的筛查提供新的方向。
通过检测这个蛋白质复合物的功能，医生可能能够确定某些不孕不育问题是否源于这一机制的异常。
他还补充道，新研究再次证明了 AlphaFold 在研究受精过程中的重要作用。
实验中，研究人员会遇到种种限制。
AlphaFold 的存在，让这些基于 AI 蛋白质结构预测和相互作用模型的研究，可能在未来生物学研究中，扮演着越来越重要的角色。
这不仅仅是对生殖生物学的贡献，更是证明了 AI 如何推动生命科学研究的绝佳案例！
参考资料：
https://x.com/deneke_v/status/1846939581020577859
https://x.com/PauliGroup/status/1846961397319475578
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03319-z
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6
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